Ce travail de recherche valide la stratégie originale présentée il y a deux ans, au niveau moléculaire et cellulaire, qui choisissait de cibler les anomalies de Tau (plutôt que les plaques Amyloïde Aβ) avec comme « arme », la protéine FKBP52 découverte dans le laboratoire du professeur Etienne-Emile Baulieu.
« Aujourd’hui, pour la première fois, une étude réalisée chez l’homme dans le cerveau de patients décédés de maladie d’Alzheimer, confirme le caractère central des anomalies de Tau et de la protéine FKBP52 comme indicateurs pathologiques : chez les malades, le niveau de la protéine FKBP52 est effondré par rapport à celui des personnes décédées au même âge sans démence sénile » assure le communiqué de l’Institut Baulieu.
En effet, il est diminué de 75% dans le cas de Tauopathies (maladies avec Tau pathologique, formant des « buissons » dans le cerveau) parmi lesquelles la maladie d’Alzheimer est la plus fréquente. Cette corrélation entre l’augmentation de Tau pathologique et la diminution de la protéine FKBP52, ouvre la voie à une nouvelle méthode de prédiction de risques et à la définition de traitements inédits.
Mise en perspective des travaux concernant les maladies neurodégénératives
En 1988, le professeur Michel Goedert (Cambridge) identifie la protéine Tau. Naturellement présente dans le système nerveux central, elle joue un rôle important dans le bon fonctionnement des neurones. Lorsqu’elle vient à dysfonctionner, elle forme des « buissons » qui perturbent alors l’activité des cellules neuronales, favorisant le développement d’Alzheimer mais aussi de plusieurs autres formes de maladies neurodégénératives (d’où le nom de « tauopathies »).
C’est en 1992 que le professeur Baulieu découvre un composé naturel, l’immunophiline FKBP52, dans le cadre des recherches qu’il mène sur les stéroïdes du système nerveux, dits « neurostéroïdes », terme qu’il a forgé pour désigner les composés dont il venait de mettre en évidence la production dans le cerveau. Mais si lui et son équipe parviennent à mettre en évidence et à cloner la protéine FKBP52, ils ne réussissent alors cependant pas encore à en élucider la fonction.
En janvier 2010, le professeur Baulieu et ses équipes effectuent une percée concernant la maladie d’Alzheimer et les autres démences séniles responsables de conditions de dépendance des personnes âgées. Ils découvrent en effet l’interaction entre la protéine Tau et la protéine FKBP52, cette dernière étant susceptible de diminuer de façon décisive l’action toxique des formes pathologiques de la protéine Tau (d’où l’effet « anti-Tau »), voire de l’inhiber. Cette découverte ouvre la voie à des traitements précoces qui pourraient enrayer les maladies neurodégénératives du cerveau telles qu’Alzheimer.
Le professeur Baulieu et son équipe définissent alors les deux axes de recherches qui vont les guider dans les années à venir. Puisque les amas de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses (ainsi que les dépôts de plaques autour des neurones) caractérisent la maladie d’Alzheimer, ils choisissent comme stratégie de chercher à booster la protéine FKBP52 pour en faire l’antidote de la protéine Tau. Mais aussi de l’utiliser comme indicateur de diagnostic précoce de la maladie.
FKBP52 étant une protéine naturellement présente chez l’être humain, la mesure du niveau spontané de cette protéine chez chacun permettrait de repérer les personnes insuffisantes à cet égard qui présenteraient davantage de risque de développer ces maladies. L’objectif serait donc de repérer les personnes faibles en FKBP52 en mesurant sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien et peut-être demain dans le sang afin de les soigner préventivement.
Les avancées récentes
Selon le communiqué de l’Institut Baulieu, les premiers résultats confirment tous l’hypothèse de base publiée au début de 2010 : le rôle modulateur et potentiellement protecteur de la protéine FKBP52 dans les démences séniles dont la maladie d’Alzheimer, du fait de son interaction avec la protéine Tau quand elle est pathologique.
Les observations nouvelles sont non seulement d’ordre physico-chimique moléculaire, cellulaire, et animal, mais aussi, pour la première fois, les recherches ont détecté des anomalies cérébrales de patients décédés de maladie d’Alzheimer, en accord avec le même principe. Ces derniers résultats ont été publiés tout récemment, début 2012, dans la revue spécialisée internationale Journal of Alzheimer Disease.
La cible centrale de l’hypothèse pathologique repose sur l’altération de la protéine Tau. Cette protéine anormale avait déjà été visualisée par le docteur Alzheimer lui-même en 1912 ; elle n’a été décrite chimiquement que récemment (1988) par le Dr. Michel Goedert.
Béatrice Chambraud (INSERM) et le groupe de Baulieu ont publié début 2010 dans les Proceeding of the National Academy of Sciences le rôle d’une autre protéine cérébrale qu’ils avaient découverte il y a près de vingt ans dans un contexte très différent de recherche hormonale. Aucun indice d’un rapport avec les maladies cérébrales démentielles n’avait été alors mis en évidence.
L’observation décisive fut celle d’une interaction entre FKBP52 et Tau, décrite et publiée en 2010, et rapportée
publiquement à l’Académie des Sciences, le 26 janvier de cette même année. Ce premier travail de biochimie et de biologie moléculaire et cellulaire suggérait un effet antiTau de FKBP52. Les altérations pathologiques de Tau, en particulier l’hyper-phosphorylation, sont centrales dans le fonctionnement pathogène et l’altération grave des neurones qui s’ensuivent.
Cette hypothèse implique donc une action protectrice de FKBP52 et par conséquent suggère un rôle pathologique de son insuffisance. E-E Baulieu a donc fait appel au Pr. Charles Duyckaerts, directeur de la Banque de cerveaux à l’hôpital de la Salpêtrière.
Par comparaison avec des cerveaux « contrôles » ayant appartenu à des personnes du même âge décédées pour d’autres raisons, des résultats obtenus par le Dr. Julien Giustiniani et les collaborateurs du Pr. Baulieu indiquent une diminution considérable de la FKBP52 cérébrale chez les malades d’Alzheimer et d’autres démences que l’on rassemble actuellement, avec Alzheimer elle-même, sous le nom de Tauopathies. Tau (hyperphosphorylée) elle-même est augmentée dans les cerveaux des malades. La cause des Tauopathies, Alzheimer incluse, n’est probablement pas univoque, et la localisation comme la nature des altérations de Tau peuvent être différentes. Cependant, ce qui semble essentiel est de pouvoir diminuer la protéine Tau pathologique et pathogène à l’aide de FKBP52.
Les collaborateurs du Pr. Baulieu, avec le Dr. Marie-Christine Pardon, Professeur à l’Université de Nottingham (GB), étudient aussi l’évolution et les lésions de souris transgéniques Tauopathiques afin de mieux comprendre l’impact comportemental de leurs anomalies.
Cependant, l’étude de ces animaux doit durer des mois et peut-être quelques années pour être décisive en permettant d’observer des effets de candidats médicaments. C’est pourquoi, avec le Dr. Marcel Tawk (INSERM), l’équipe Baulieu étudie à présent les altérations du développement cérébral sur un modèle de poissons-zèbre établi selon la méthode du Dr. Dominik Paquet (Munich, Allemagne) en utilisant une protéine Tau humaine pathologique.
Les premiers résultats sont remarquables puisque Marcel Tawk et Béatrice Chambraud ont pu en quelques mois découvrir l’existence de FKBP52 chez le poisson-zèbre et étudier son effet de protection chez l’animal transgénique. Ainsi ils ont obtenu la confirmation d’un effet de FKBP52 sur une protéine Tau pathogène.
Tous ces résultats marquent un tournant dans la compréhension d’un mécanisme pathologique important et l’intérêt d’une hypothèse anti-Tau thérapeutique.
Les prochaines étapes
Après les avancées prometteuses des recherches en 2010, l’équipe du professeur Baulieu va amplifier ses travaux de recherches dans les deux prochaines années afin de mettre en œuvre un traitement des démences séniles et d’élaborer un test prédictif de la maladie.
Mise au point d’un traitement des démences séniles
Les associés du Pr. Baulieu cherchent à présent à traiter et même à prévenir le développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres Tauopathies. L’insuffisance de FKBP52 observée dans le cerveau pourrait être corrigée par la stimulation pharmacologique de l’activité anti-Tau, et l’équipe Baulieu peut, physicochimiquement et biologiquement, étudier le caractère des interactions Tau-FKBP52 en présence de molécules qui se lient à FKBP52 et en modifient le fonctionnement, afin de définir les candidats médicaments efficaces.
Elaboration d’un test prédictif de la maladie d’Alzheimer
Des collaborateurs du Pr. Baulieu mettent au point un dosage de FKBP52 dans les liquides biologiques (liquide céphalo-rachidien ou sang) pour examiner si un taux abaissé de cette protéine peut indiquer un risque accru de développement d’une maladie neurodégénérative chez des individus qui pourraient recevoir un traitement avant même le développement de signes cliniques inquiétants.
« Aujourd’hui, pour la première fois, une étude réalisée chez l’homme dans le cerveau de patients décédés de maladie d’Alzheimer, confirme le caractère central des anomalies de Tau et de la protéine FKBP52 comme indicateurs pathologiques : chez les malades, le niveau de la protéine FKBP52 est effondré par rapport à celui des personnes décédées au même âge sans démence sénile » assure le communiqué de l’Institut Baulieu.
En effet, il est diminué de 75% dans le cas de Tauopathies (maladies avec Tau pathologique, formant des « buissons » dans le cerveau) parmi lesquelles la maladie d’Alzheimer est la plus fréquente. Cette corrélation entre l’augmentation de Tau pathologique et la diminution de la protéine FKBP52, ouvre la voie à une nouvelle méthode de prédiction de risques et à la définition de traitements inédits.
Mise en perspective des travaux concernant les maladies neurodégénératives
En 1988, le professeur Michel Goedert (Cambridge) identifie la protéine Tau. Naturellement présente dans le système nerveux central, elle joue un rôle important dans le bon fonctionnement des neurones. Lorsqu’elle vient à dysfonctionner, elle forme des « buissons » qui perturbent alors l’activité des cellules neuronales, favorisant le développement d’Alzheimer mais aussi de plusieurs autres formes de maladies neurodégénératives (d’où le nom de « tauopathies »).
C’est en 1992 que le professeur Baulieu découvre un composé naturel, l’immunophiline FKBP52, dans le cadre des recherches qu’il mène sur les stéroïdes du système nerveux, dits « neurostéroïdes », terme qu’il a forgé pour désigner les composés dont il venait de mettre en évidence la production dans le cerveau. Mais si lui et son équipe parviennent à mettre en évidence et à cloner la protéine FKBP52, ils ne réussissent alors cependant pas encore à en élucider la fonction.
En janvier 2010, le professeur Baulieu et ses équipes effectuent une percée concernant la maladie d’Alzheimer et les autres démences séniles responsables de conditions de dépendance des personnes âgées. Ils découvrent en effet l’interaction entre la protéine Tau et la protéine FKBP52, cette dernière étant susceptible de diminuer de façon décisive l’action toxique des formes pathologiques de la protéine Tau (d’où l’effet « anti-Tau »), voire de l’inhiber. Cette découverte ouvre la voie à des traitements précoces qui pourraient enrayer les maladies neurodégénératives du cerveau telles qu’Alzheimer.
Le professeur Baulieu et son équipe définissent alors les deux axes de recherches qui vont les guider dans les années à venir. Puisque les amas de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses (ainsi que les dépôts de plaques autour des neurones) caractérisent la maladie d’Alzheimer, ils choisissent comme stratégie de chercher à booster la protéine FKBP52 pour en faire l’antidote de la protéine Tau. Mais aussi de l’utiliser comme indicateur de diagnostic précoce de la maladie.
FKBP52 étant une protéine naturellement présente chez l’être humain, la mesure du niveau spontané de cette protéine chez chacun permettrait de repérer les personnes insuffisantes à cet égard qui présenteraient davantage de risque de développer ces maladies. L’objectif serait donc de repérer les personnes faibles en FKBP52 en mesurant sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien et peut-être demain dans le sang afin de les soigner préventivement.
Les avancées récentes
Selon le communiqué de l’Institut Baulieu, les premiers résultats confirment tous l’hypothèse de base publiée au début de 2010 : le rôle modulateur et potentiellement protecteur de la protéine FKBP52 dans les démences séniles dont la maladie d’Alzheimer, du fait de son interaction avec la protéine Tau quand elle est pathologique.
Les observations nouvelles sont non seulement d’ordre physico-chimique moléculaire, cellulaire, et animal, mais aussi, pour la première fois, les recherches ont détecté des anomalies cérébrales de patients décédés de maladie d’Alzheimer, en accord avec le même principe. Ces derniers résultats ont été publiés tout récemment, début 2012, dans la revue spécialisée internationale Journal of Alzheimer Disease.
La cible centrale de l’hypothèse pathologique repose sur l’altération de la protéine Tau. Cette protéine anormale avait déjà été visualisée par le docteur Alzheimer lui-même en 1912 ; elle n’a été décrite chimiquement que récemment (1988) par le Dr. Michel Goedert.
Béatrice Chambraud (INSERM) et le groupe de Baulieu ont publié début 2010 dans les Proceeding of the National Academy of Sciences le rôle d’une autre protéine cérébrale qu’ils avaient découverte il y a près de vingt ans dans un contexte très différent de recherche hormonale. Aucun indice d’un rapport avec les maladies cérébrales démentielles n’avait été alors mis en évidence.
L’observation décisive fut celle d’une interaction entre FKBP52 et Tau, décrite et publiée en 2010, et rapportée
publiquement à l’Académie des Sciences, le 26 janvier de cette même année. Ce premier travail de biochimie et de biologie moléculaire et cellulaire suggérait un effet antiTau de FKBP52. Les altérations pathologiques de Tau, en particulier l’hyper-phosphorylation, sont centrales dans le fonctionnement pathogène et l’altération grave des neurones qui s’ensuivent.
Cette hypothèse implique donc une action protectrice de FKBP52 et par conséquent suggère un rôle pathologique de son insuffisance. E-E Baulieu a donc fait appel au Pr. Charles Duyckaerts, directeur de la Banque de cerveaux à l’hôpital de la Salpêtrière.
Par comparaison avec des cerveaux « contrôles » ayant appartenu à des personnes du même âge décédées pour d’autres raisons, des résultats obtenus par le Dr. Julien Giustiniani et les collaborateurs du Pr. Baulieu indiquent une diminution considérable de la FKBP52 cérébrale chez les malades d’Alzheimer et d’autres démences que l’on rassemble actuellement, avec Alzheimer elle-même, sous le nom de Tauopathies. Tau (hyperphosphorylée) elle-même est augmentée dans les cerveaux des malades. La cause des Tauopathies, Alzheimer incluse, n’est probablement pas univoque, et la localisation comme la nature des altérations de Tau peuvent être différentes. Cependant, ce qui semble essentiel est de pouvoir diminuer la protéine Tau pathologique et pathogène à l’aide de FKBP52.
Les collaborateurs du Pr. Baulieu, avec le Dr. Marie-Christine Pardon, Professeur à l’Université de Nottingham (GB), étudient aussi l’évolution et les lésions de souris transgéniques Tauopathiques afin de mieux comprendre l’impact comportemental de leurs anomalies.
Cependant, l’étude de ces animaux doit durer des mois et peut-être quelques années pour être décisive en permettant d’observer des effets de candidats médicaments. C’est pourquoi, avec le Dr. Marcel Tawk (INSERM), l’équipe Baulieu étudie à présent les altérations du développement cérébral sur un modèle de poissons-zèbre établi selon la méthode du Dr. Dominik Paquet (Munich, Allemagne) en utilisant une protéine Tau humaine pathologique.
Les premiers résultats sont remarquables puisque Marcel Tawk et Béatrice Chambraud ont pu en quelques mois découvrir l’existence de FKBP52 chez le poisson-zèbre et étudier son effet de protection chez l’animal transgénique. Ainsi ils ont obtenu la confirmation d’un effet de FKBP52 sur une protéine Tau pathogène.
Tous ces résultats marquent un tournant dans la compréhension d’un mécanisme pathologique important et l’intérêt d’une hypothèse anti-Tau thérapeutique.
Les prochaines étapes
Après les avancées prometteuses des recherches en 2010, l’équipe du professeur Baulieu va amplifier ses travaux de recherches dans les deux prochaines années afin de mettre en œuvre un traitement des démences séniles et d’élaborer un test prédictif de la maladie.
Mise au point d’un traitement des démences séniles
Les associés du Pr. Baulieu cherchent à présent à traiter et même à prévenir le développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres Tauopathies. L’insuffisance de FKBP52 observée dans le cerveau pourrait être corrigée par la stimulation pharmacologique de l’activité anti-Tau, et l’équipe Baulieu peut, physicochimiquement et biologiquement, étudier le caractère des interactions Tau-FKBP52 en présence de molécules qui se lient à FKBP52 et en modifient le fonctionnement, afin de définir les candidats médicaments efficaces.
Elaboration d’un test prédictif de la maladie d’Alzheimer
Des collaborateurs du Pr. Baulieu mettent au point un dosage de FKBP52 dans les liquides biologiques (liquide céphalo-rachidien ou sang) pour examiner si un taux abaissé de cette protéine peut indiquer un risque accru de développement d’une maladie neurodégénérative chez des individus qui pourraient recevoir un traitement avant même le développement de signes cliniques inquiétants.
